中國患者一年吃掉百億保肝藥 為何國外根本沒這藥

2019-07-18 11:18 來源: 中國新聞周刊 作者:

從2018年2月開始,林云在哈爾濱胸科醫院治療肺結核。她的基本治療方案與大多數結核病患者無異,就是世衛組織(WHO)推薦的四種一線抗結核藥聯合治療方案。

一年來,她每天按先后順序總共要吃下41顆藥。由于大量服藥,出現了胃疼、關節痛、精神消沉、腹瀉等一系列副作用。在這個令人眼花繚亂的服藥方案中,有兩種在WHO指南中從未出現的藥物:用于保肝的水飛薊賓膠囊與護腎的中成藥至靈膠囊。每天,她需要分別吃6顆水飛薊賓和9顆至靈膠囊。

《中國新聞周刊》在多個肺結核患者社群發現,從水飛薊賓、雙環醇、谷胱甘肽等化學藥,到益肝靈、保肝丸、葵花護肝片等中成藥,一大類被統稱為“保肝藥”的藥物,成為結核病治療的“標配”,貫穿整個療程,部分患者服用的保肝藥數量甚至比抗結核藥還要多。

國內外學術界均認為,藥物性肝損傷是抗結核藥最常見且危害最大的不良反應,盡管如此,WHO結核病治療指南并未指出針對藥物性肝損傷需要額外服藥。然而,加入一種或多種保肝藥進行治療或預防,卻是中國肺結核病治療方案的固有內容,即使在國內頂尖的醫院,這也是普遍做法。

“因為肺結核患者吃的抗菌藥物會造成藥物性肝損害啊!”首都醫科大學附屬北京胸科醫院的一位結核病醫生在解釋為什么要給患者服用保肝藥時說,“服用保肝藥,一是預防肝損害,二是在肝損傷真正發生時,用保肝藥來治療。”

醫生的這種說法傳遞到病人群體中,令保肝藥深入人心。“保肝藥必須吃啊,因為抗結核藥物是傷肝的,不吃可能會影響治療。”在該醫院的一間病房,一位結核病患者語氣肯定地說。

抗結核病治療的“標配”

俗稱“癆病”的肺結核是一種古老的疾病。當人們以為已經消滅了肺結核的時候,最新統計卻顯示,中國一年新發病的肺結核患者近90萬人,死亡3萬多人,結核病年發病人數在全球居第二位。

根據WHO發布的最新版《結核病治療指南》,多數人能順利完成抗結核治療,但少數人會出現不良反應。其中,以抗結核藥物所致的肝損傷最為常見,但發生率在不同國家和區域差異明顯,如美國小于1%,英國大約為4%,亞洲以印度最為嚴重,而中國的這一數字大約為2.55%。

肝臟是大多數藥物代謝轉化的器官,因而容易造成藥物性肝損傷。在一線抗結核藥物中,異煙肼、利福平與吡嗪酰胺都有可能是罪魁禍首。肝毒性的發生有兩種機制:一是抗結核藥物及其代謝物對肝臟直接帶來的毒性作用,與服藥劑量有關;二是機體的特異質反應,這種情況不可預測,僅發生在少數超敏體質的人身上。

1968年~1971年,美國弗吉尼亞州某醫院爆發肺結核,但在201例服用異煙肼的患者中,僅3例出現了肝功能指標轉氨酶超標的情況,并在繼續服藥一年后回到正常水平。中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組2015年發表的《藥物性肝損傷診治指南》指出,在出現生化指標異常的病人中,多數人能夠表現出適應性。也就是說,生化指標只是暫時性波動,繼續用藥能夠回歸正常值,真正進展為嚴重肝損傷的情況比較少見。

盡管藥物性肝損傷只是少數人出現的不良反應,且國內外相關權威文獻、指南并未指出保肝藥有確切療效,但保肝藥卻成為中國結核病治療的“標配”,甚至以“專家共識”的形式規定下來。在中華醫學會結核病學分會2013年發布的《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》里,對于已出現肝損的結核病人,保肝治療被頻頻提及。對于高齡、營養不良、HIV攜帶者、嗜酒等具備藥物性肝損傷高危因素的結核病患者,也提出可以考慮預防性保肝治療。

同濟大學附屬上海市肺科醫院結核科醫生肖和平指出,不推薦為避免少數結核病患者出現肝損,而讓大部分人服用預防性保肝藥物。哪怕是對于那少數潛在的超敏性患者,多項研究也否定了保肝藥預防肝毒性的作用。

北京大學公共衛生學院、中國疾控中心結核病控制中心等機構的學者,追蹤了中國4000多名結核病患者的治療過程。其中,2752位病人預防性地使用保肝藥,最常用的藥物為保肝片、水飛薊素、葡醛內酯和肌苷,結果這些人出現肝毒性的比例為2.4%。

而剩下的1552位病人皆未使用保肝藥,出現肝毒性的比例為2.5%。兩組數字相比,不存在統計學差異,說明使用保肝藥并不能預防性地降低結核病治療中肝損的出現概率。這一結論于2014年發表在國際知名期刊《腸胃病學與肝病學》上。

另一方面,對于體質具有肝損發生高危因素的結核病患者,多份國外指南只是要求加強其肝功能監測的頻率,并未提及需要服用任何保肝藥物:WHO的《結核病治療指南》、美國胸科協會《抗結核藥物的肝毒性管理指南》、馬來西亞《結核病管理指南(第三版)》、加拿大《醫療服務者所需結核病信息(第四版)》等國外相關指南都要求,對所有結核病患者應進行密切監測,以便在其發生不良反應時,能夠得到及時恰當的處理。

上述國外結核病治療指南,都將轉氨酶升高至大于正常值上限的5倍,或大于正常值上限的3倍同時合并臨床癥狀或黃疸,定義為藥物性肝炎或肝中毒。對于出現肝毒性的患者,如果能夠確定是抗結核藥物所致,就要根據肝損傷程度調整結核治療方案,例如停藥或換成沒有肝毒性的替代藥物,等待肝功能恢復,但只字未提需使用保肝藥物進行治療。

國際上通常將藥物性肝損傷分為5個等級,肝衰竭屬于第4級,美國肝病協會只對藥物引發的肝衰竭患者推薦了一款藥物:N-乙酰半胱氨酸(NAC),這是美國食藥監局(FDA)批準的唯一藥物性肝損傷解毒藥物。

哈佛大學醫學院全球健康與社會醫學系講師詹尼佛·弗林(Jennifer J。 Furin)同時兼任WHO高級顧問,曾參與過海地、秘魯、南非等多個國家的結核病治療項目。她在接受《中國新聞周刊》采訪時指出,在美國及她所去過的國家,并不使用保肝藥物。“由于沒有對照研究的證據來表明這些保肝藥的好處,因此我們在實踐中不會向肺結核患者提供這類藥物,而且WHO也并未推薦。它們不僅增加了病人用藥的負擔,而且頗為昂貴。”她補充說,或許不能排除中國的研究中有相關證據,但是國際學術界在這個問題上尚未提供任何“保肝藥有益”的證據。

肺結核治療的費用是林云比較沉重的負擔,一些病人花在保肝藥上的錢比抗結核藥物的費用還多。“我每個月的抗結核藥才花200多塊錢,保肝藥就要900多元,”一位網友說,“保肝藥給我的印象就是貴。”

盡管每次復查肝功指標都很正常,林云還是一直按時吃保肝藥。直到治療9個多月后的一天,她忽然開始懷疑保肝藥的必要性,加上胃腸無法承受這么大劑量的藥物,就悄悄將保肝藥從每天三次改為兩次,現在她每天只吃一次,肝功指標依舊穩定。

與她一樣擅自做主的還有一位病友,他說,“(保肝藥)這玩意兒貴得要死,我辭職養病,窮人一個……我吃的保肝藥,一開始一天9粒,后來減量到只吃6粒,再后來又減到3粒,肝功依舊沒問題,于是索性停了……后來異地復查,醫生對此很不滿,說萬一肝損怎么辦云云。”

不過,在臨床醫生對保肝藥普遍持支持態度的影響下,絕大多數結核病患者對此未曾有過懷疑。在多個社群的討論中,病友們在分享治療經歷時,均提到遵醫囑用藥——保肝藥一定要吃。

“不管哪位醫生開了保肝藥,他都不敢保證療效”

用一位肝病醫生的話說,保肝藥是一類“讓人聽了名字就忍不住想買的藥物”。在中國,吃保肝藥的并非只有肺結核患者,病毒性肝炎(如甲肝、乙肝、丙肝)、酒精性肝病、自身免疫性肝病等也會引起肝損害。在實驗性肝損傷的動物模型中,一些藥物被認為可以保護肝細胞,進而改善肝臟生化指標,在國內許多肝病治療中被廣泛使用。還有一些長期喝酒或熬夜的人也在網上咨詢,“我要不要吃點養肝護肝的藥?”

獲得各種指南與共識的提名和推薦,是保肝藥推廣的一種重要方式。2011年,北京地壇醫院肝病專家蔡晧東在博客上寫道,一天,接連兩位國企醫藥代表找到她,請她給病人開點保肝藥,“可以促進肝細胞恢復……你看什么病人合適就幫我開點吧,我的藥在別的醫生那里用得可好呢!”對此,她回答說,中國《慢性乙型肝炎防治指南》中沒有這些藥,她不會開。聽到這,對方有些錯愕,表示根本不知道該指南的存在。

蔡晧東告訴《中國新聞周刊》,后來,一位醫藥代表拿著2014年中華醫學會感染病學分會部分專家所寫的《肝臟炎癥及其防治專家共識》再次找到她,她回應道:“你們還真有本事,那就找寫指南的醫生開藥去吧!”后來,這名醫藥代表就沒再找過她。這篇專家共識里幾乎介紹了所有保肝藥的種類和療效,并給出推薦意見,比如其中一條是:對于肝臟炎癥,無論是否存在有效的病因療法,均應考慮實施抗炎保肝治療。

在國內2005年與2010年的兩版《慢性乙型肝炎防治指南》中,也提到甘草酸制劑、水飛薊素與雙環醇等保肝藥有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用,可以改善肝臟生化學指標;但推薦級別是Ⅱ-2和Ⅱ-3,也就是缺乏隨機對照試驗的強證據,而在2015年的第三版指南中,則徹底沒有了保肝藥的影子。

一位了解該最新版指南修訂的專業人士告訴《中國新聞周刊》,當時負責修訂指南的部分專家提出從指南中刪去保肝藥,卻經受了巨大的壓力。他指出,這類缺乏可靠證據證明其療效的保肝藥,仍極力尋求官方指南的“推薦”或“提名”,乃是受商業利益驅使。

美國加州大學爾灣分校醫學中心肝病科主任胡克勤對《中國新聞周刊》說,在美國,各個學會對指南的制定,要求非常嚴格,參加指南撰寫的人,所有的利益沖突必須要列出來。一般來說,不會選那些跟很多藥廠有聯系的人參與指南的制定。

香港中文大學公共衛生及基層醫療學院流行病學部主任唐金陵教授等人撰寫的《中國臨床指南:解決利益沖突和吸納患者參與》一文,2018年刊登在《英國醫學雜志》上。

該文指出:“中國大多數指南是由醫學專業委員會制定,但有些是在制藥公司贊助下完成的……由此看來,減少甚至完全避免制藥公司的贊助才是根本。”

廣東省某三甲醫院感染科醫生牛志捷解釋說,根據國際標準的新藥注冊審批制度,一款藥物的療效必須要經過臨床前研究及嚴格的三期臨床試驗,即包括嚴格的安慰劑隨機對照研究,來證實其療效及安全性,而后才能上市。循證醫學強調使用設計與操作良好的研究結果來支撐醫療決策的最優化。它將證據級別分類,只有高級別的證據,而非經驗才能作為一種醫療選擇的強推薦理由。

“保肝藥的特點卻是,不管哪位醫生給病人開了保肝藥,他都不敢保證療效。”四川省某三甲醫院肝病科醫生方一帆說,凡是經得起循證醫學考驗并通過美國FDA審批的藥物,都可以給出一個定量的治愈率概率。“以乙肝為例,假設病人的病毒載量為10的7次方,如果你吃的是替諾福韋(一種強效抗乙肝病毒藥——編者注),三個月后,你肝臟里的病毒會有百分之八十多的概率降低到檢測不出來;但如果是保肝藥,我只能說,先保肝試試看嘛,我們連50%的概率都給不出。”

水飛薊類產品正是這樣一種保肝藥。

水飛薊素是從菊科植物水飛薊種子的種皮中提取所得的一種化合物,主要活性成分有水飛薊賓、異水飛薊賓等。早在1987年和1996年,兩篇發表在肝病領域最權威的期刊之一《Hepatology(肝臟病學)》上的文章就在小鼠模型中發現,水飛薊賓具有較強的抗氧化和抗纖維化作用,在慢性肝病中可能具有藥用潛力。然而,由于一直缺乏藥代動力學和最佳給藥方案的數據,水飛薊素的臨床治療價值充滿爭議。美國國立衛生研究院(NIH)就直接指出,對于水飛薊素對人體是否有效知之甚少,因為設計良好的臨床試驗屈指可數。

Peter Ferenci是奧地利維也納大學醫學院教授,同時也是肝病領域最重要的國際學術組織——美國肝病研究學會的會員。他于2016年在該學會期刊上發表的一篇文獻綜述指出,根據動物實驗數據,水飛薊素的保肝作用是指可以預防或減緩毒素(包括酒精)對于肝臟的損傷或者肝臟纖維化的進展。然而,這些初步的觀察除了個別病例報道外,在人類疾病中卻難以體現出來,沒有證據表明水飛薊素可以預防藥物或化學物質引起的肝損傷。截至目前,尚未有設計良好的前瞻性研究能證明其臨床療效;此外,口服水飛薊素生物利用度有限,也限制了其在醫學中的用途。

意大利卡坦扎羅大學胃腸病學副教授Ludovico Abenavoli在接受《中國新聞周刊》采訪時說,在歐洲,水飛薊素主要用作保健品。一些歐洲國家也有一些水飛薊素產品,用來治療中毒性肝損傷,以及作為慢性肝炎和肝硬化的輔助治療,其中,比較具有代表性的是德國馬博士藥廠生產的利加隆。不過,Ludovico Abenavoli表示,在德國,利加隆只是一種非處方藥,而在意大利,它只是一種保健品,稱不上藥物。1988年,中國引入利加隆,則作為一種處方藥對待。“好多保肝藥都是人家國外不用或淘汰了的,我們中國當處方藥引進來。”一位不愿具名的肝藥專家說。

“在美國,基本上是不用保肝藥的,也沒有什么保肝藥。”據胡克勤介紹,“水飛薊素在美國的市場還是蠻大的,但它不是FDA批準的,完全就是一種保健品。水飛薊素是一個很有爭議的東西,早期研究好像有保肝作用,但是在臨床上,不管用在酒精性肝病,還是非酒精性脂肪肝,都是沒效的,所以我們醫生一般是不開的。”

至于保肝類中成藥,則是各種肝病指南中都鮮有介紹或者一筆帶過的一類,肝病專家也很少提及。根據北大藥學院胡琴等人2016年發表的文獻,甘草甜素、苦參素及五味子等中草藥被列為一類,但結論是:有研究顯示具有一定保肝作用,但作用機制不明確。

降酶≠保肝

當肝細胞壞死時,谷丙轉氨酶(ALT)大量釋放進入血液,因此,血清轉氨酶濃度被 WHO 推薦為肝損害最敏感的檢測指標。根據作用機理的不同,國內通常將保肝藥分為五大類,如促進細胞再生類、解毒類等等。但多位肝病專家指出,盡管動物試驗與小規模臨床試驗證明它們有不同的生物學機制,但最終反映在臨床上,仍以降低ALT為主。

聯苯雙酯因為可以快速幫助轉氨酶指標下降,常被用于脂肪肝與慢性肝炎患者應付體檢,因而被稱為“體檢藥”。而商品名為百賽諾的雙環醇片,是聯苯雙酯的衍生物,被稱為中國第一個具有自主知識產權的抗肝炎新藥。蔡晧東說,“雙環醇、聯苯雙酯這類藥只是降轉氨酶,有人認為只是把血液中的轉氨酶消耗或破壞掉了,但肝組織的病變并沒有好轉。所以我一般不用這類藥,不過,可以幫病人在體檢時蒙混過關。”

國內醫生在谷丙轉氨酶(ALT)數值超標時就會予以治療,但在國外并非如此。一位網友說:“大概10年前,我因吃了三個月的中藥,轉氨酶升到幾百,根據北京醫生的建議,天天去醫院打點滴進行保肝治療一個月,指標恢復正常。之后出國留學,到了美國馬上去體檢,想看看還要不要繼續保肝,卻發現轉氨酶已經飆升到1000U/L了。美國醫生說要先查原因,在沒確定病因前不給開任何藥。但我查了半年也沒發現什么原因,結論就是藥物性肝損傷,而半年過去后,指標也自動恢復正常了。”

保羅·沃特金斯(Paul Watkins)教授在美國北卡羅來納大學教堂山分校醫學院胃腸病學系工作,他是該校藥物安全科學中心負責人。過去10年里,他每年至少來一次中國,對中國藥物肝毒性方面的研究比較了解。他告訴《中國新聞周刊》,可能是由于過去中國乙肝防治任務比較嚴峻,中國醫生對轉氨酶升高的態度比國外醫生敏感得多,一旦轉氨酶升高兩倍,就進行治療。相比之下,西方國家的醫生一般不理會3倍以下的轉氨酶升高,因為人體具有適應性,通常下次復查的時候,這個指標可能就已經恢復正常了。

根據過往一些研究,沃特金斯承認,一些保肝藥物的確具有降低血清ALT的作用,但他覺得,問題在于,指標的降低是否真的反映了肝功能的改善?

對此,中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組組長、上海交通大學附屬仁濟醫院消化科主任醫師茅益民將ALT數值與肝功能的關系比作退燒藥與發熱的關系——不管什么原因的發熱,退燒藥都可以暫時退熱,但這并非是針對病因的治療,假設發熱是由于細菌感染引起的肺炎所致,還是需要使用抗生素。

“用了這些藥,轉氨酶可能是可以降下來,但真正的病因并沒有解決,有時候反而造成醫生對病情的誤判。”茅益民舉例說,如果一名慢性乙肝病人不接受抗病毒治療,一直服用保肝藥,肝功能看起來正常,但發展為肝纖維化繼而肝硬化的風險就非常高。

牛志捷就遇到過這樣的情況。一位病人因肝衰竭入院,重度黃疸,但家屬表示,患者在肝功能出現異常后,此前9個多月一直服用三四種保肝藥,定期檢查轉氨酶指標都顯示正常,不理解為何病情忽然急轉直下。后來,這位病人因治療無效去世了。

多位肝病醫生指出,針對病因的治療是最主要的。在各種肝損傷因素中,病毒性肝炎需要抗病毒治療;而對于酒精肝與脂肪肝來說,改變生活方式是主要的防治方式;對于藥物引起的肝毒性來說,及時停用可疑藥物是最重要的治療措施,95%的病人停藥后肝功能可以自行改善。但在針對病因治療之外,是否使用以及如何使用保肝藥,依然是一個結論并不明確的灰色地帶。

中華醫學會肝病分會前任主委、首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心教授賈繼東呼吁,一些患者乃至醫生對某類藥物似乎“情有獨鐘”,“此類現象應盡快遏制”。他于2017年接受媒體采訪時指出,很多藥物可以暫時降低轉氨酶,或者改善化驗指標,但對病毒學指標沒有真正的效果,不會對肝臟帶來真正的好處。“要慎用、少用、合理應用。盲目、大量地用,會造成對衛生資源的極大浪費,也不會達到真正的效果。”他所指的“某類藥物”便是保肝藥。

美國明尼蘇達大學醫學院臨床藥學副教授陸蕓則指出,即使是保肝藥,也可能對肝臟有毒副作用。肝臟是藥物的主要代謝器官,如果太多的藥物進入到人體,就像所有的車輛都擠在高速公路上,會造成堵塞。

過度使用的背后

蔡晧東長期關注肝病尤其是乙肝的治療。她認為,各類保肝藥的廣泛使用,主要是因為以前肝炎治療沒有太多辦法。茅益民解釋說,國內多數保肝藥是在上世紀90年代審批上市的,那時候,新一代的核苷類抗病毒藥物還沒有上市,雖然有干擾素類抗病毒藥物可用,但因為不良反應多、價格昂貴,很多病人沒有更好的選擇,只能靠保肝藥維持。

在恩替卡韋、拉米夫定等核苷類抗病毒藥物被發明出來后,它們被世界公認為治療病毒性肝炎最有效的藥物,如今,這些抗病毒藥也已進入中國十多年了,但保肝藥在國內卻依舊沒有退場。與此相對應的是,作為“肝炎大國”,中國的乙肝、丙肝患者在青睞保肝藥的同時,接受正規抗病毒治療的比例卻極低——世界衛生組織2016年的數據顯示,中國的這一數字不足2%。

茅益民發現,在有了抗病毒治療以后,只有少數醫生選擇不再使用保肝藥了;但更多的醫生,不管什么病因,看到轉氨酶升高還是會把保肝藥用上去。“臨床上濫用保肝藥的現象太普遍了。”身為中國藥物性肝病領域的帶頭人,茅益民長期呼吁保肝藥的規范使用。

一份針對144位藥物性肝損傷患者的研究發現,在他們的治療中,不僅使用保肝藥,而且5種保肝藥聯合使用的情況是最多的,占比為28%。對此,茅益民強調說,在沒有高級別證據表明多藥聯合使用可以讓病人獲益更多的情況下,是不能這樣用藥的,國內多份指南也不推薦兩種以上保肝藥聯合應用,因為這會增加肝臟負擔。

方一帆有時碰到一些棘手的病人,就建議對方轉去上級大醫院找專家診斷。但令他感到無語的是,“你本來是讓他去查查原因,他跑過去開了幾個月的保肝藥回來。”他指出,現代臨床醫學是一個不斷更新的知識體系,一些年資高的醫生,在工作中不注意學習,治療理念跟不上醫學的發展。“他們就是幾十年的習慣。”他的話得到一位權威肝病專家的印證,這位不愿具名的專家表示,保肝藥的濫用,是因為一部分醫生知識水平有限,真的堅信這類藥物有效;另一部分人則是“半推半就”,明知道無效,但出于習慣或經濟利益,長期將保肝藥列入處方。

不過,茅益民并不主張一刀切地否定保肝藥。雖然在臨床中自己很少給病人開保肝藥,但他認為,在一些情況下,比如轉氨酶急劇升高時,也需要使用保肝藥。“你總得用點藥吧,這個時候保肝藥是能夠發揮一點作用的。”

在方一帆看來,這與國內患者長期養成的就醫心理也有關。“我去看個病,你不給我開點藥,讓我回家喝白開水等著,這怎么能接受?”患者的這種思維正是保肝藥找到生存空間的一個重要原因。

“現在醫患關系緊張,對于數值異常的轉氨酶,有時并沒有太多切實有效的手段,或者病人的經濟、時間、意愿不允許進行詳細的檢查以明確病因,此時保肝藥幾乎是唯一理論上說得過去的治療手段,否則不給病人任何治療,以后會面臨很大的糾紛風險。”福建一家三甲醫院的內科醫生發表了上述看法。

茅益民也表達了類似觀點。他說,中國的醫療體制跟國外不一樣,比如,醫生不給一個病人用保肝藥,最后患者發生了肝衰竭,在醫療事故鑒定的時候,醫生就可能會因為之前不給他用藥而承擔責任。

“萬金油”待破解

“迄今為止并沒有發現真正的保肝藥。因為在致病因子如病毒、藥物、毒物、重金屬積貯等病因持續存在而未去除之前,任何藥物都很難起到確實有效的保肝作用,所謂的保肝藥,應屬于治療肝炎的輔助用藥。”上海市公共衛生臨床中心肝病科醫生蔣旭華說。

方一帆感到,最近幾年,他所在的醫院開出的保肝藥越來越少了。事實上,保肝藥是中國近年來大力整飭的各類輔助用藥的冰山一角,這類藥物也被業界稱為“萬金油”。

中國社科院公共政策研究中心特約研究員賀濱向《中國新聞周刊》解釋說,所謂輔助用藥,就是那些“安全無效”的藥,國家從來沒有什么政策文件或法律法規去明確它的定義。輔助用藥的特點是,通常銷售額大,但缺乏循證醫學證據,臨床使用寬泛。

保肝藥在中國已經形成了一個巨大產業。以水飛薊為例,國內有100多家通過國家食藥監局(CFDA)審批的藥企都在生產各種類型的水飛薊制劑。其中,化學藥和原料藥主要包括水飛薊素、水飛薊賓等;中成藥則包括各種品牌的益肝靈。據藥渡網信息,2015年,樣本醫院水飛薊素的銷售額達1.2億,預計整體市場規模在7億元左右。

據公開資料,前述降酶藥雙環醇,2016年在樣本醫院的銷售額達2億元,同比增長21.9%,估計總市場規模在10億元左右。相比之下,世衛組織推薦的慢性乙肝治療首選藥物之一的恩替卡韋,其2016年在中國的銷售總額也不過17億元。《科技日報》2016年發表的一篇文章說,雙環醇累積銷售額達30億元,穩居國內口服保肝用藥的首位。文章寫道,“雙環醇可以治療慢性病毒性肝炎(乙肝、丙肝)、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損傷,總體研究達國際先進水平。”

在中國肝炎所用化學藥中,保肝藥撐起了近四成的分量。據米內網HDM數據庫顯示,2017年,中國重點城市公立醫院肝炎化學藥物市場約為82億元,占重點城市400多家公立醫院用藥總金額的6.17%。這個市場主要由抗肝炎病毒類、保肝護肝化藥、免疫增強調節類三大板塊構成,其中,保肝護肝市場約為31億元,在重點公立醫院肝炎化藥市場中的占比大約為38%。

米內網引述相關報告稱,2017年中國肝病用藥總體消費超過600億元規模。同時預測,2020年中國護肝降酶藥市場高達120億元規模。

北京積水潭醫院藥劑科韓爽等人2016年在《中國藥學雜志》上撰文指出,“安全無效”的藥品花費最多,已成為中國特有的奇怪現象。相比之下,美國從沒有“輔助用藥”的概念,每一種獲得FDA批準上市的藥品都有明確而具體的適應癥,且適應癥都有臨床試驗數據支持。

茅益民認為,在不同的肝臟疾病治療里,保肝藥的地位也不大一樣,比如在病毒性肝炎中,首要的是抗病毒治療,保肝藥就只是一個輔助地位;但如果在藥物性肝損傷中,除了停用造成肝損害的藥物,別無他法,相對而言,保肝藥就算是一個主流的治療方式了。但依據北大藥學院藥事管理與臨床藥學系邵宏等人2016年發表的文章,保肝藥都被歸于肝病輔助治療藥物。

一個值得注意的背景是,很多現在被貼上輔助用藥標簽的藥品都是在2006年之前審批的,包括許多保肝藥。1998年~2006年,中國藥品審評審批還未建立科學規范的體系,在發展扶持醫藥產業、解決“缺醫少藥”問題及腐敗等多種歷史因素作用下,不但仿制藥審批十分寬松,媒體報道的所謂“一年批一萬個‘新藥’”的情況也發生在這一時期。

賀濱說,當年申報的很多數據,包括臨床試驗數據都有摻假,但現在再去甄別哪個藥造假,沒有人說得清楚。一位不愿具名的知名肝病專家告訴《中國新聞周刊》,“國外根本沒有這些藥,因為人家藥物審批上市門檻高;以前中國(藥物審批)門檻低,多數保肝藥放到現在估計都沒辦法準入。我們的問題是,只有進入,沒有退出機制。”

賀濱說,盡管對于如何解決輔助用藥問題業內專家有不同立場和看法,但基本上達成了兩點共識:一是1990年代和2000年年初期間審批的藥很多都有問題,二是輔助用藥基本上是無效且沒有必要的。

2018年年末,國家衛健委明確將制定全國輔助用藥目錄并定期調整;2019年7月1日,《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄》公布,收錄了神經節苷脂、奧拉西坦等20個品種,對其使用情況進行重點監控,而保肝藥并未位列其中。對此,賀濱表示,一方面在輔助用藥沒有明確定義的情況下,哪些藥進入監控名單很難判斷;另一方面,中國醫療行業所謂“以藥養醫”,亦即長期依賴這些安全無效藥的銷售,背后利益盤根錯節,因此推進很難。

不過,賀濱指出,為了應對醫保基金快速增長,“4+7”帶量采購降低藥價是一方面的措施,另一方面,真正的大頭便是對輔助用藥的限制,“(輔助用藥)規模這么大,第一批監控名單別說20個,200個都不夠。”

國家衛健委衛生發展研究中心一位不愿具名的研究人員告訴《中國新聞周刊》,目前,剛剛推出《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄》,因此很謹慎,“漏網”的肯定很多,未來目錄調整“有進有出”應是常態,接下來肯定還要發布第二批、第三批目錄。

茅益民表示,盡管國家決策層已經開始注意到了一些可用可不用的藥品,但是應該以法規的形式確定下來其退出機制。比如說,輔助藥品要在多少年之內完成上市后研究、補充提交哪些證據等等,否則藥企缺乏臨床研究的動機。

相比之下,美國明尼蘇達大學臨床藥學副教授陸蕓介紹說,美國FDA有一整套非常嚴格的新藥審批制度。在美國,一個新藥在上市前,需要有三期的臨床試驗數據來證明其安全和有效性;在上市后,還要通過四期臨床試驗來檢驗其療效與不良反應,如果有問題,要么修改說明書,要么直接退市。在這種體系下,美國已上市的藥物對患者肝臟的損害本身就非常小了。

國有每年發病人數居全球第二位的肺結核患者,有全球人數最多的肝癌病人,有4億左右的各類肝病患者。從這一角度而言,保肝藥影響甚廣。不過,陸蕓卻表示,其實保肝藥只是冰山一角,國內在用藥方面還存在著很多類似的問題,比如保腎藥、升白片(用于升高白細胞)、中藥注射劑等等。保肝藥的濫用也并非僅是某一位或某一些醫生水平不高或醫德不端造成的問題,而是與整個醫療體制都相關。從醫學專業角度出發,需要社會管理各個層面、醫療機構與醫藥行業共同持續的努力,尤其需要政府管理部門進行深入細致的工作,才有可能讓這一局面有所改善。

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